Добро пожаловать в мир вечной боли – вселенную игр Painkiller. На этот раз только два героя могут спасти Небеса от полного уничтожения: Дэниел и демон Белиал должны объединиться и положить конец эпическому конфликту между Раем и Адом. Новая Владычица Бездны наделена силами всех предыдущих лидеров ада вместе взятых, и она намерена продолжить войну до победного конца.

События разворачиваются между первой и второй частью игры. Шепард пропал, и все его друзья и враги ищут его тело, ну или его самого, ибо многие не знают, что он погиб. Зачем, сложно сказать. У каждого какие-то свои извращенные причины. Доктор Лиара Т’Сони переживает за своего друга, и отправляется также на его поиски.