«Call of Juarez: Картель» переносит действие знаменитой серии шутеров про Дикий Запад в наши дни, сохраняя при этом атмосферу и динамику интерактивного вестерна. История начинается с взрыва, устроенного членами наркокартеля в здании Министерства юстиции США. Разорвавшаяся бомба унесла жизни сотен людей, но это только начало. Правительство приходит к выводу, что члены преступной организации, скорее всего, уже проникли в ряды властных структур. В процессе расследования игроки пройдут через множество испытаний и совершат путешествие из Лос-Анджелеса в загадочный Хуарес, а по пути побывают в Аризоне и Нью-Мексико.